Forskere, MDs Rip Anti-Chloroquine Study Publisert I The Lancet

Åpent brev til MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka og AN Patel, forfattere av

“Hydroksyklorokin eller klorokin med eller uten makrolid for behandling av COVID-19: en multinasjonal registeranalyse”. Lancet. 2020 22. mai: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

og til Richard Horton (redaktør for The Lancet).

Bekymringer vedrørende statistisk analyse og dataintegritet

Den retrospektive, observasjonsstudien av 96,032 innlagte sykehus COVID-19 pasienter fra seks kontinenter rapporterte om betydelig økt dødelighet (~ 30% overflødig dødsfall) og forekomst av hjertearytmier forbundet med bruk av 4-aminokinolin medisiner hydroksyklorokin og klorokin. Disse resultatene har hatt betydelig innvirkning på folkehelsepraksis og forskning.

WHO har stoppet rekrutteringen til hydroksyklorokinarmen i SOLIDARITY-studien deres. Det britiske reguleringsorganet, MHRA, ba om midlertidig pauser for rekruttering til alle hydroksyklorokinforsøk i Storbritannia (behandling og forebygging), og Frankrike har endret sin nasjonale anbefaling for bruk av hydroksyklorokin i COVID-19-behandling og stoppet også forsøk.

De påfølgende medieoverskriftene har forårsaket betydelig bekymring for deltakere og pasienter som er påmeldt i randomiserte kontrollerte studier (RCT) som prøver å karakterisere potensielle fordeler og risikoer ved disse medisinene i behandling og forebygging av COVID-19-infeksjoner. Det er enighet om at godt gjennomførte RCT-er er nødvendige for å informere retningslinjer og praksis.

Denne virkningen har ført til at mange forskere over hele verden i detalj har undersøkt den aktuelle publikasjonen. Denne kontrollen har vakt både metodiske og dataintegritetiske bekymringer. De viktigste bekymringene er oppført som følger:

1. Det var utilstrekkelig justering for kjente og målte konfunder (sykdommens alvorlighetsgrad, tidsmessige effekter, effekter på stedet, brukt dose).

2. Forfatterne har ikke holdt seg til standard praksis i maskinlærings- og statistikksamfunnet. De har ikke gitt ut koden eller dataene sine. Det er ingen data / kodedeling og tilgjengelighetserklæring i papiret. Lancet var blant de mange underskriverne på Wellcome uttalelse om deling av data for COVID-19 studier.

3. Det var ingen etisk gjennomgang.

4. Det ble ikke nevnt noen land eller sykehus som bidro til datakilden og ingen erkjennelser til deres bidrag. En forespørsel til forfatterne om informasjon om de medvirkende sentrene ble avslått.

5. Data fra Australia er ikke kompatible med regjeringsrapporter (for mange tilfeller for bare fem sykehus, flere dødsfall på sykehus enn det som hadde skjedd i hele landet i løpet av studieperioden). Surgisphere (dataselskapet) har siden uttalt at dette var en klassifiseringsfeil for ett sykehus fra Asia. Dette indikerer behovet for ytterligere feilkontroll i hele databasen.

6. Data fra Afrika indikerer at nesten 25% av alle tilfeller av COVID-19 og 40% av alle dødsfall på kontinentet skjedde i Surgisphere-tilknyttede sykehus som hadde sofistikert elektronisk pasientdatainnspilling, og pasientovervåking som var i stand til å oppdage og registrere "ikke-vedlikeholdt [ minst 6 sek] eller vedvarende ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer ”. Både antall tilfeller og dødsfall, og detaljert datainnsamling, virker lite sannsynlig.

7. Uvanlig små rapporterte avvik i grunnlinjevariabler, intervensjoner og utfall mellom kontinenter (tabell S3).

8. Gjennomsnittlige daglige doser hydroksyklorokin som er 100 mg høyere enn FDA-anbefalingene, mens 66% av dataene er fra sykehus i Nord-Amerika.

9. Umulige forhold mellom klorokin og hydroksyklorokinbruk i noen kontinenter

10. De stramme 95% konfidensintervall som er rapportert for fareforholdene er usannsynlige. For de australske data vil dette for eksempel trenge dobbelt så mange registrerte dødsfall som ble rapportert i papiret.

Pasientdataene er innhentet gjennom elektroniske pasientjournaler og oppbevares av det amerikanske selskapet Kirurgi. Som svar på en forespørsel om dataene har professor Mehra svart; “Våre datadelingsavtaler med de forskjellige regjeringer, land og sykehus tillater oss ikke å dele data dessverre».

Gitt den enorme viktigheten og innflytelsen av disse resultatene, mener vi det er viktig at:

1. Selskapet Kirurgi gir detaljer om dataprisen. I det minste betyr dette å dele de aggregerte pasientdataene på sykehusnivå (for alle kovariater og utfall)

2. Uavhengig validering av analysen utføres av en gruppe som er sammenkalt av Verdens helseorganisasjon, eller minst en annen uavhengig og respektert institusjon. Dette vil innebære tilleggsanalyser (f.eks. Bestemme om det er en doseeffekt) for å vurdere gyldigheten av konklusjonene

3. Det er åpen tilgang til alle avtalene om deling av data som er nevnt ovenfor for å sikre at i alle jurisdiksjoner, ble minelagt data lovlig og etisk samlet og pasientens personvernaspekter respektert

Av hensyn til åpenhet ber vi også The Lancet om å gjøre åpent tilgjengelige kommentarer om fagfellevurderinger som førte til at dette manuskriptet ble akseptert for publisering.

Dette åpne brevet er signert av klinikere, medisinske forskere, statistikere og etikere fra hele verden. Den komplette listen over undertegnede og tilknyttede selskaper finner du nedenfor.

Liste over signatar

Dr James Watson (statistiker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand) 1

1 For korrespondanse: james@tropmedres.ac

Professor Amanda Adler (Trialist & Clinician, Director of the Diabetes Trials Unit, UK)

Dr. Ravi Amaravadi (forsker, University of Pennsylvania, USA)

Dr Ambrose Agweyu (medisinsk forsker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Michael Avidan (kliniker, Washington University i St Louis, USA)

Professor Nicholas Anstey (kliniker, Menzies School of Health Research, Australia)

Dr. Yaseen Arabi (kliniker, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia)

Dr Elizabeth Ashley (kliniker, direktør for Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)

Professor Kevin Baird (forsker, leder av Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)

Professor Francois Balloux (forsker, direktør for UCL Genetics Institute, UK)

Dr. Clifford George Banda (kliniker, University of Cape Town, Sør-Afrika)

Dr Edwine Barasa (helseøkonom, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Karen Barnes (klinisk farmakologi, University of Cape Town, Sør-Afrika)

Professor David Boulware (forsker og triallist, University of Minnesota, USA)

Professor Buddha Basnyat (kliniker, leder for Oxford University Clinical Research Unit - Nepal, Nepal)

Professor Philip Bejon (medisinsk forsker, direktør for KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Mohammad Asim Beg (Kliniker / forsker, Aga Khan University, Pakistan)

Professor Emmanuel Bottieau (kliniker, Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgia)

Dr. Sabine Braat (statistiker, University of Melbourne, Australia)

Professor Frank Brunkhorst (kliniker, Jena universitetssykehus, Tyskland)

Dr. Todd Campbell Lee (forsker, McGill University, Canada)

Professor Caroline Buckee (Epidemiolog, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dr James Callery (kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor John Carlin (statistiker, University of Melbourne & Murdoch Children's Research Institute, Australia)

Dr. Nomathemba Chandiwana (forskerkliniker, University of the Witwatersrand, Sør-Afrika)

Dr Arjun Chandna (kliniker, Kambodsja Oxford Medical Research Unit, Cambodia)

Professor Phaik Yeong Cheah (etiker / farmasøyt, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Allen Cheng (kliniker, Monash University, Australia)

Professor Leonid Churilov (statistiker, University of Melbourne, Australia)

Professor Ben Cooper (Epidemiolog, University of Oxford, UK)

Dr Cintia Cruz (barnelege Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Bart Currie (direktør, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australia)

Professor Joshua Davis (kliniker, president i Australasian Society for Infectious Diseases, Australia)

Dr Jeremy Day (kliniker, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Nicholas Day (kliniker, direktør for Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr Hakim-Moulay Dehbi (statistiker, University College London, Storbritannia)

Dr Justin Denholm (kliniker, forsker, etiker, Doherty Institute, Australia)

Dr Lennie Derde (intensivist / forsker, University Medical Center Utrecht, Nederland)

Professor Keertan Dheda (kliniker / forsker, University of Cape Town, & Groote Schuur Hospital, Sør-Afrika)

Dr Mehul Dhorda (klinisk forsker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Annane Djillali (dekan ved School of Medicine, Simone Veil Université, Frankrike)

Professor Arjen Dondorp (kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr Joseph Doyle (kliniker, Monash University og Burnet Institute, Australia)

Dr Anthony Etyang (medisinsk forsker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Dr Caterina Fanello (Epidemiolog, University of Oxford, UK)

Professor Neil Ferguson (Epidemiolog, Imperial College London, Storbritannia)

Professor Andrew Forbes (statistiker, Monash University, Melbourne, Australia)

Professor Oumar Gaye (klinisk forsker, University Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dr. Ronald Geskus (statistikkleder ved Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Dave Glidden (biostatistikk, University of California, USA)

Professor Azra Ghani (Epidemiolog, Imperial College London, Storbritannia)

Prof Philippe Guerin (medisinsk forsker, University of Oxford, UK)

Dr. Raph Hamers (Clinician / Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)

Professor Peter Horby (klinisk forsker, Center for Tropical Medicine and Global Health, University of Oxford)

Dr Jens-Ulrik Jensen (Kliniker / prøveist, Københavns Universitet, Danmark)

Dr Hilary Johnstone (lege for klinisk forskning, uavhengig)

Professor Kevin Kain (klinisk forsker, University of Toronto, Canada)

Dr. Sharon Kaur (etiker, University of Malaya, Malaysia)

Dr Evelyne Kestelyn (sjef for kliniske studier, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Dr Tan Le Van (medisinsk forsker, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Katherine Lee (statistiker, University of Melbourne, Australia)

Professor Laurence Lovat (klinisk direktør for Wellcome EPSRC Center for Interventional & Surgical Sciences, UCL, UK)

Professor Kathryn Maitland (kliniker, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Kenya)

Dr Julie Marsh (statistiker, Telethon Kids Institute, Australia)

Professor John Marshall (kliniker / forsker, University of Toronto, Canada)

Dr. Gary Maartens (kliniker, University of Cape Town, Sør-Afrika)

Professor Mayfong Mayxay (kliniker / forsker, Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)

Dr. John McKinnon (kliniker / forsker, Wayne State University, USA)

Dr Laura Merson (klinisk forsker, University of Oxford, UK)

Dr. Alistair McLean (medisinsk forsker, University of Oxford, UK)

Professor Ramani Moonesinghe (klinikerforsker, University College London, Storbritannia)

Professor Bryan McVerry (medisinsk forsker, University of Pittsburgh, USA)

Professor William Meurer (kliniker / medisinsk forsker, University of Michigan, USA)

Dr. Kerryn Moore (Epidemiologist, London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK)

Dr Rephaim Mpofu (kliniker, University of Cape Town, Sør-Afrika)

Dr Mavuto Mukaka (statistiker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr Srinivas Murthy (klinisk forsker, University of British Columbia, Canada)

Professor Kim Mulholland (kliniker, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Storbritannia)

Professor Alistair Nichol (klinikerforsker, Monash University, Australia)

Professor Francois Nosten (kliniker, direktør for Shoklo Malaria Research Unit, Thailand)

Dr Matthew O'Sullivan (kliniker, Westmead Hospital & University of Sydney, Australia)

Professor Piero Olliaro (klinisk forsker, University of Oxford, UK)

Professor Marie Onyamboko (klinisk forsker, Kinshasa School of Public Health, DRC)

Dr. Marcin Osuchowski (medisinsk forsker, Ludwig Boltzmann Institute, Østerrike)

Professor Catherine Orrell (klinisk farmakolog, University of Cape Town, Sør-Afrika)

Professor Jean Bosco Ouedraogo (medisinsk forsker, WWARN, Burkina Faso)

Dr Elaine Pascoe (statistiker, University of Queensland, Australia)

Professor David Paterson (kliniker, direktør, UQ Center for Clinical Research, Australia)

Dr. Kajaal Patel (Barnelege, Kambodsja Oxford Medical Research Unit, Cambodia)

Dr Tom Parke (statistiker, Berry Consultants, Storbritannia)

Professor Philippe Parola (forsker, Aix-Marseille universitet, Frankrike)

Professor Paul Newton (kliniker, University Oxford, UK)

Professor David Price (statistiker, Doherty Institute & University of Melbourne, Australia)

Professor Richard Price (kliniker, Menzies School of Health Research, Australia)

Professor Sasithon Pukrittayakamee (kliniker, Mahidol University, Thailand)

Dr Ben Saville (statistiker, Berry Consultants & Vanderbilt University)

Professor Jason Roberts (farmasøyt / kliniker, University of Queensland, Australia)

Professor Stephen Rogerson (kliniker, University of Melbourne, Australia)

Professor Kathy Rowan (forsker, direktør for ICNARC Clinical Trials Unit, UK)

Dr William Schilling (kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr Anuraj Shankar (kliniker / prøvelege, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)

Professor Sanjib Kumar Sharma (kliniker, Koirala Institute of Health Sciences, Nepal)

Professor Julie Simpson (statistiker, University of Melbourne, Australia)

Professor Frank Smithuis (klinisk forsker, direktør for Myanmar Oxford Tropical Research Unit, Myanmar)

Dr Tim Spelman (statistiker, Burnet Institute, Australia)

Dr Kasia Stepniewska (statistiker, University of Oxford, UK)

Dr Nathalie Strub Wourgaft (kliniker, medikamenter mot forsømte sykdommer initiativ, Sveits)

Dr Aimee Taylor (statistiker, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dr Walter Taylor (kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Guy Thwaites (kliniker, direktør for Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Tran Tinh Hien (kliniker, Oxford Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Steven Tong (kliniker, University of Melbourne, Australia)

Professor Paul Turner (kliniker / forsker, direktør for Kambodsja Oxford Medical Research Unit, Cambodia)

Professor Ross Upshur (avdelingsleder for klinisk folkehelse, University of Toronto, Canada)

Professor Rogier van Doorn (klinisk mikrobiolog, University of Oxford, Storbritannia)

Professor Sir Nicholas White (kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Thomas Williams (kliniker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Chris Woods (forsker, Duke University, USA)

Dr Sophie Yacoub (kliniker, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam) Professor Marcus Zervos (forsker, Wayne State University School of Medicine, USA)

Les hele historien her ...