Moderna: Hacking av livets programvare med mRNA-injeksjoner

Ikke-så-ydmyk begynnelse

Moderna, produsentene av mRNA-1273/Spikevax-vaksinen, er de som er hovedansvarlige for utviklingen av mRNA-transfeksjonsteknologien som for tiden brukes i forskjellige COVID-19-vaksiner.

Frøet til ideen som skulle spire inn i Moderna ble plantet i 2005, da Derrick Rossi leste en artikkel skrevet av den ungarske forskeren Katalin Karikó om hvordan nukleosidmodifisert mRNA kunne lages for å unngå menneskelige immunresponser fra tolllignende reseptorer.

Derrick Rossi interesserte seg for dette, og så umiddelbart det terapeutiske potensialet til nukleosid-modifisert mRNA. I 2010 ba han om hjelp fra Timothy A. Springer, Robert S. Langer, Kenneth R. Chien og Noubar Afeyan for å danne selskapet ModeRNA Therapeutics.

I 2011 ansatte Noubar Afeyan Stéphane Bancel, tidligere administrerende direktør for bioMérieux, for å lede ModeRNA. Som nevnt i våre tidligere artikler, er grunnleggeren av bioMérieux, Alain Mérieux, en personlig venn av Xi Jinping og hjalp til med byggingen av P4-laboratoriet ved Wuhan Institute of Virology.

Den merkelige sagaen om hvordan Frankrike hjalp til med å bygge Wuhans toppsikkerhetsviruslaboratorium

Biosikkerhetslaboratoriet på maksimalt nivå ved Wuhan Institute of Virology var det første i sitt slag som ble bygget i Kina, og har vært sentrum for store spekulasjoner siden starten av Covid-19-pandemien som oppsto i den byen. Laboratoriet, som er utstyrt for å håndtere klasse 4 patogener (P4) inkludert farlige virus som Ebola, ble bygget med hjelp av franske eksperter og under veiledning av den franske milliardæren forretningsmannen Alain Mérieux, til tross for sterke innvendinger fra helse- og forsvarstjenestemenn i Paris . Siden laboratoriets innvielse av statsminister Bernard Cazeneuve i 2017, har imidlertid Frankrike ikke hatt noen tilsynsrolle i driften av anlegget, og det planlagte samarbeidet mellom franske forskere og laboratoriet har stoppet opp. Karl Laske og Jacques Massey rapporterer.

Som nevnt i våre tidligere artikler, var Robert Langer, en ekspert på nanoteknologisk medikamentlevering ved MIT, en kollega av Charles Lieber, en Harvard bionanoteknologiekspert som var dypt involvert i DARPA-finansiert forskning på silisium nanotråder, potensielt til og med som grunnlag for hjerne-datamaskin-grensesnitt.

I 2011 hadde ModeRNA allerede nådd enhjørningstatus, med en verdi på over en milliard dollar, til tross for at de ikke hadde produsert noen kommersielle produkter av noe slag.

Denne mystiske bioteknologien på 2 milliarder dollar avslører hemmelighetene bak sine nye medisiner og vaksiner

Forventningene er høye. Å være en startup verdsatt til mer enn en milliard dollar – en anomali som venturekapitalister kaller en enhjørning – kommer med gransking, og mange lurer på om Modernas pipeline, som foreløpig består hovedsakelig av vaksiner, vil utvide seg til å matche selskapets opprinnelige visjon om mRNA som en bred behandlingsplattform. "Det ble gitt mange virkelig store løfter," sier Jason Schrum, en bioteknologikonsulent i San Francisco og en tidligere Moderna-ansatt. «Det var det folk festet seg til; de vil at løftene skal være sanne, og de vil se investeringen virkelig gjøre den til noe meningsfylt.»

I 2013 signerte ModeRNA og AstraZeneca en femårig avtale om å utvikle og kommersialisere mRNA-baserte terapier for kardiovaskulære, metabolske og nyresykdommer, samt kreft. Som en del av denne avtalen betalte AstraZeneca 240 millioner dollar til ModeRNA, til tross for at de, igjen, ikke har noen kommersielle produkter eller pågående legemiddelutprøvinger.

Også i 2013 ble ModeRNA tildelt 25 millioner dollar fra DARPA for å utvikle mRNA-baserte terapier. Gitt at DARPA er en militær tenketank involvert i biosikkerhet/bioovervåking/bioforsvar, var dette en merkelig passform, tatt i betraktning at ModeRNA på den tiden var engasjert i forskning for kreftterapier og behandling av kroniske sykdommer med mRNA, og ikke mRNA-vaksiner, som ha et klart bioforsvarsformål (dvs. rask vaksinering mot biovåpen). ModeRNA er basert i Cambridge, Massachusetts. Forresten, en stor del av det amerikanske bioforsvarsnettverket ligger også i nærheten av Boston, som skissert i Frank L. Smiths bok, Amerikansk bioforsvar.

Edward Hammond drev en vakthundgruppe kalt Sunshine Project for å undersøke den massive DOD- og HHS-investeringen i biolaboratorier på 2000-tallet etter Amerithrax, samt den sjokkerende mangelen på tilsyn og ansvarlighet i disse laboratoriene. Dessverre ble denne gruppen tvunget til å oppløses i 2008 på grunn av manglende finansiering.

I 2014 inngikk Alexion Pharmaceuticals en avtale med ModeRNA, og betalte dem 100 millioner dollar for å utvikle behandlinger for sjeldne sykdommer, inkludert Crigler-Najjar syndrom. Programmet ble avsluttet i 2017 etter at dyreforsøk viste at terapiene aldri ville være trygge nok til å gå inn i menneskelige forsøk.

Overdådig finansiert Moderna treffer sikkerhetsproblemer i dristig forsøk på å revolusjonere medisinen

For å beskytte mRNA-molekyler fra kroppens naturlige forsvar, må medikamentutviklere pakke dem inn i et beskyttende omslag. For Moderna betydde det å sette sin Crigler-Najjar-terapi i nanopartikler laget av lipider. Og for kjemikerne skapte disse nanopartikler en skremmende utfordring: Doser for lite, og du får ikke nok enzym til å påvirke sykdommen; doser for mye, og stoffet er for giftig for pasienter.

Fra starten av visste Modernas forskere at bruk av mRNA for å stimulere proteinproduksjonen ville være en tøff oppgave, så de saummet medisinsk litteratur for sykdommer som kan behandles med bare små mengder ekstra protein.

"Og den listen over sykdommer er veldig, veldig kort," sa den tidligere ansatte som beskrev Bancel som trenger en Hail Mary.

Crigler-Najjar var den lavest hengende frukten.

Likevel kunne ikke Moderna få terapien til å fungere, sa tidligere ansatte og samarbeidspartnere. Den sikre dosen var for svak, og gjentatte injeksjoner av en dose sterk nok til å være effektiv hadde plagsomme effekter på leveren i dyrestudier.

ModeRNA under Bancels ledelse var full av problemer, inkludert høyprofilerte oppsigelser på grunn av den tøffe bedriftskulturen som ble fremmet av konsernsjefen. Mange ansatte syntes også selskapets omdreiningspunkt for vaksineforskning i 2017 var svært tvilsom fra et finanspolitisk perspektiv, gitt statusen til vaksiner som tapsleder.

Ego, ambisjoner og uro: Inne i en av bioteknologiens mest hemmelighetsfulle startups

Mens han fulgte en kompleks og risikabel strategi for utvikling av medikamenter, bygde Bancel en beskyldningskultur hos Moderna, sa tidligere ansatte. Mislykkede eksperimenter har blitt møtt med irettesettelser og til og med avfyring på stedet. De husket fornærmende e-poster, nedkledning på bedriftsmøter, ekstremt lange timer og uforklarlige oppsigelser.

Minst et dusin høyt plasserte ledere har sluttet de siste fire årene, inkludert ledere for finans, teknologi, produksjon og vitenskap. Bare i løpet av de siste 12 månedene har respekterte ledere for Modernas kreft- og sjeldne sykdommer-programmer trukket seg, selv om selskapets bemerkelsesverdige pengeinnsamling hadde stilt rikelig med ressurser til disposisjon. Hver hadde vært i selskapet mindre enn 18 måneder, og stillingene er ennå ikke besatt.

I 2017 testet ModeRNA mRNA-teknologien deres på Sprague-Dawley-rotter og cynomolgus-aper ved Charles River Laboratories anlegg. De fant at mRNA spredte seg langt utenfor injeksjonsstedet og ble oppdaget i leveren, milten, benmargen og hjertet.

SAGE – Sikkerhetsvurdering av lipid nanopartikkel-formulert modifisert mRNA i Sprague-Dawley-rotten og Cynomolgus-apen

Farmakologien, farmakokinetikken og sikkerheten til modifisert mRNA formulert i lipid nanopartikler (LNPs) ble evaluert etter gjentatt intravenøs infusjon til rotter og aper. I begge artene hadde modifisert mRNA som koder for proteinet for humant erytropoietin (hEPO) forutsigbare og konsistente farmakologiske og toksikologiske effekter. Farmakokinetisk analyse utført etter den første dosen viste at målte hEPO-nivåer var maksimale 6 timer etter avsluttet intravenøs infusjon og i overkant av 100 ganger forventet effektiv eksponering (17.6 ng/ml) ved den høyeste testede dosen.24 hEPO var farmakologisk. aktive i både rotte og ape, som indikert av en signifikant økning i masseparametere for røde blodlegemer. De primære sikkerhetsrelaterte funnene var forårsaket av den overdrevne farmakologien til hEPO og inkluderte økt hematopoiesis i lever, milt og benmarg (rotter) og minimal blødning i hjertet (aper). Ytterligere primære sikkerhetsrelaterte funn hos rotter inkluderte mildt økt antall hvite blodlegemer, endringer i koagulasjonsparametrene ved alle doser, samt leverskade og frigjøring av interferon γ–induserbart protein 10 kun i høydosegrupper. Som sett ved parenteral administrering av kationiske LNP-er, ble miltnekrose og lymfocyttdeplesjon observert hos apen, ledsaget av mild og reversibel komplementaktivering. Disse funnene definerte et godt tolerert dosenivå over den forventede effektive dosen. Totalt sett indikerer disse kombinerte studiene at LNP-formulert modifisert mRNA kan administreres ved intravenøs infusjon i 2 toksikologisk relevante testarter og generere supraterapeutiske nivåer av protein (hEPO) in vivo.

I 2018 omdøpte ModeRNA seg til Moderna Inc., og samlet inn 621 millioner dollar gjennom børsnoteringen innen utgangen av det året.

Gjennom slutten av 2019 hadde Moderna akkumulert tap på 1.5 milliarder dollar i løpet av selskapets historie.

Paradoksalt nok fortsatte de å begeistre investorer.

Moderna COVID-19-vaksinen

Svært kort tid etter at Kina sendte sekvensen for 2019-nCoV – som til slutt skulle bli kjent som SARS-CoV-2 – 11. januar 2020, hevdet Moderna å ha utviklet en vaksine innen 48 timer etter mottak av gensekvensen for viruset. 13. januar.

Vi hadde vaksinen hele tiden

Du kan bli overrasket over å høre at av trioen av etterlengtede koronavirusvaksiner, var den mest lovende, Modernas mRNA-1273, som rapporterte en effektrate på 94.5 prosent 16. november, blitt designet innen 13. januar. Dette var bare to dager etter den genetiske sekvensen hadde blitt offentliggjort i en handling av vitenskapelig og humanitær generøsitet som resulterte i at Kinas Yong-Zhen Zhang midlertidig ble tvunget ut av laboratoriet sitt. I Massachusetts tok Moderna-vaksinedesignet hele en helg. Den ble fullført før Kina i det hele tatt hadde erkjent at sykdommen kunne overføres fra menneske til menneske, mer enn en uke før det første bekreftede koronavirustilfellet i USA. Da det første amerikanske dødsfallet ble kunngjort en måned senere, var vaksinen allerede blitt produsert og sendt til National Institutes of Health for begynnelsen av den kliniske fase I-studien. Dette er - som landet og verden med rette feirer - den raskeste tidslinjen for utvikling i vaksinenes historie. Det betyr også at for hele pandemien i dette landet, som allerede har drept mer enn 250,000 XNUMX amerikanere, hadde vi verktøyene vi trengte for å forhindre det.

Denne vaksinen var basert på Modernas mRNA-teknologiplattform, som består av nukleosid-modifisert mRNA inneholdt i PEGylerte lipid-nanopartikler som injiseres i kroppen, transfekterer menneskelige celler og får ribosomer i disse cellene til å oversette det fremmede mRNA til proteiner. I hovedsak er poenget med denne teknologien å bruke menneskelige celler som bioreaktorer for terapeutisk effekt, "brygge" ethvert tenkelig protein inne i kroppen ved å bruke menneskelige celler som proteinfabrikker.

Virkningsmåten til mRNA-1273/Spikevax er ifølge Moderna å introdusere stoffet i deltamuskelen i pasientens skulder, transfektere skuldermuskelceller med lipid-nanopartikler som inneholder nukleosid-modifisert mRNA, og oversette mRNA til SARS- CoV-2 Spike-proteiner, og induserer derved disse cellene til å uttrykke dette proteinet på overflaten, og fremmer en immunrespons og antistoffproduksjon mot Spike.

Den antatte innovasjonen som gjorde det mulig å produsere en "sikker" SARS-CoV-2 mRNA-vaksine var utviklingen av stabiliserte, prolin-substituerte Spike-proteiner, som 2P eller HexaPro.

Vitenskap – Strukturbasert design av prefusjonsstabiliserte SARS-CoV-2 pigger

COVID-19-pandemien har ført til akselerert innsats for å utvikle terapeutika og vaksiner. Et hovedmål for denne innsatsen er spike (S) protein, som er metastabilt og vanskelig å produsere rekombinant. Her karakteriserte vi 100 strukturstyrte piggdesigner og identifiserte 26 individuelle substitusjoner som økte proteinutbytte og stabilitet. Testing av kombinasjoner av fordelaktige substitusjoner resulterte i identifisering av HexaPro, en variant med seks fordelaktige prolinsubstitusjoner som viser ~10 ganger høyere uttrykk enn dens foreldrekonstruksjon og evnen til å motstå varmestress, lagring ved romtemperatur og tre fryse-tine-sykluser. En 3.2 Å-oppløsning cryo-EM-struktur av HexaPro bekreftet at den beholder prefusjonspikekonformasjonen. Høyutbytteproduksjon av et stabilisert prefusjonspikeprotein vil akselerere utviklingen av vaksiner og serologisk diagnostikk for SARS-CoV-2.

Disse modifikasjonene er ment å låse Spike i prefusjonskonformasjonen.

Den lille justeringen bak COVID-19-vaksiner

Som Norbert Pardi, en mRNA-vaksineforsker ved University of Pennsylvania, sier det, er vi "veldig heldige, faktisk," at forskere utarbeidet 2P-mutasjonen for en MERS-vaksine før COVID-19-pandemien. "Det ville ikke vært mulig å gå så fort med Moderna-vaksinen ellers."

Andre selskaper, inkludert Johnson & Johnson, Novavax og Pfizer, håper 2P-mutasjonen fungerer for deres COVID-19-vaksiner også.

2P-mutasjonen kan bokstavelig talt være den minste detalj som kan lage eller ødelegge den første generasjonen av COVID-19-vaksiner. Det er en enkel nok tweak å legge til i de tidlige stadiene av vaksinedesign. Og hvis de lykkes, kan 2P-baserte vaksiner varsle en ny generasjon vaksiner hvis molekylære sammensetning er finjustert for å lage en tryggere og sterkere immunrespons.

Forskning på 2P Spike eksisterte før COVID-19-utbruddet, med andre koronavirus; det var ikke en innovasjon spesifikk for COVID-19-vaksiner, men bare gjenbrukt for dem.

Innbilskheten her var at vaksinen ville forbli i skulderen og ikke ville utgjøre noen problemer for noen av personens organer. Imidlertid vet vi fra Modernas tidligere forskning (og de lekkede Pfizer biodistribusjonsdokumentene) at lipidnanopartikler sprer seg over hele kroppen og påvirker hjertet, leveren, milten, benmargen og annet nøkkelvev. Derfor var forestillingen om at vaksinen ville forbli i deltamuskelen til mottakeren alltid en åpenbar usannhet.

Moderna var i stand til å sikre betydelig finansiering fra HHS og BARDA under Operation Warp Speed, for å utvikle en COVID-19-vaksine. De presset vaksinen gjennom svært akselererte forsøk med en svært tvilsom metodikk. Regjeringene signerte kjøpsavtaler med disse selskapene som frafalt deres juridiske ansvar i tilfelle noe skulle gå galt.

I Modernas tilfelle er dette svært alarmerende, tatt i betraktning at mRNA-1273 er ​​deres første kommersielle produkt noensinne. Tenk om det fantes et bilselskap som ble finansiert av engleinvestorer og militære tenketanker i årevis, og regjeringen ga mandat at alle i landet måtte kjøpe en av disse bilene på grunn av tap av jobb og utstøting hvis de nekter, og Selskapet som produserte bilene hadde ikke noe juridisk ansvar i det hele tatt, slik at hvis hjulene falt av og kjøretøyet veltet og du brakk nakken, ville du ikke ha anledning til å saksøke produsenten. Det var det våre regjeringer ble enige om med Moderna, for et utrygt genterapi-legemiddel som er maskert som en vaksine.

Det er mange, mange problemer med disse såkalte vaksinene, med toksisitet, langsiktige bivirkninger og potensielle ikke-avslørte ingredienser, som skissert i våre tidligere artikler om saken. De burde aldri vært godkjent av FDA.

Han virket veldig nølende med å svare i det hele tatt, og ga til slutt et unnvikende ikke-svar.

Uløste spørsmål

Det mest urovekkende spørsmålet her er hvorfor en oppstart av bioteknologi mottok så mye investering i løpet av tiåret, inkludert investeringer fra det amerikanske bioforsvarsnettverket og Pentagon-tenketankene, til tross for at de ikke hadde salgbare kommersielle produkter for å gi verdi til investorene, og deretter, plutselig byttet de til vaksineforskning og -produksjon i ellevte time.

Eksistensen og den vedvarende finansieringen av Moderna til tross for et helt tiår med kommersiell fiasko bak dem gir ikke mening. Det er som om det var et spesifikt biologisk forsvarsmål for bruken av mRNA-baserte terapeutiske midler i tankene før selskapet eksisterte, og selskapet ble opprettet og finansiert for å forfølge det målet.

Modernas historie er i hovedsak en av et amerikansk bioforsvarsnettverksfrontselskap som later til å engasjere seg i utforskende forskning for kreft og sjeldne sykdommer, og deretter trekker en agn-og-switch og starter arbeidet med vaksiner for DARPA og BARDA.

Alt ved dette selskapet er ekstremt mistenkelig, og det er det før du man tar hensyn til Modernas forbindelser til WIV gjennom Stéphane Bancel og Alain Mérieux, tilstedeværelsen av en sekvens i SARS-CoV-2 hvis omvendt komplement er en patentert Moderna-sekvens, og Modernas hemmelighetsfulle samarbeid med NIAID og Ralph Baric for å utvikle koronaviruset mRNA-vaksiner kort tid før utbruddet i Wuhan ble rapportert.

Vi i ICENI tror at Modernas handlinger kan danne grunnlag for en massiv RICO-sak. Vi tror også at en forbrytelse av ufattelige proporsjoner fant sted her, og fortsatt pågår, som involverer høytstående offentlige tjenestemenn, etterretningsbyråer og deres farmasøytiske bønder.

Etterforskningen fortsetter. Gjerningsmennene til denne kriminelle konspirasjonen er ikke hevet over loven, og de er heller ikke utenfor rekkevidde av offentlig gransking.

Les hele historien her ...