'CRISPR 2.0' brukes til å endre pasientens DNA for første gang

Forskere skriver om livets kode med en ny teknologi som lover å kurere arvelige sykdommer ved å korrigere genetiske skrivefeil. Kjent som basisredigering, gir teknologien forskere i stand til å velge en enkelt bokstav blant de tre milliarder som utgjør det menneskelige genomet, slette det og skrive en ny bokstav i stedet for.

Basisredigering er en oppdatert versjon av genredigeringsverktøyet CRISPR, som har revolusjonert biovitenskapelig forskning og gjør fremskritt i behandlingen av genetiske blod- og leversykdommer. Men noen forskere mener grunnredigering, noen ganger kalt CRISPR 2.0, kan være sikrere og mer presis enn originalen. Og i sommer tas oppfølgerteknologien i bruk hos pasienter for første gang.

På tirsdag, Boston bioteknologiske firma Verve Therapeutics kunngjorde at den hadde redigert DNAet til en person med en genetisk tilstand som forårsaker høyt kolesterol og disponerer dem for hjertesykdom. Base-editoren er designet for å finjustere et gen i leveren, begrense opphopningen av kolesterol og forhåpentligvis redusere risikoen for hjerteinfarkt.

Verve administrerende direktør og medgründer Sekar Kathiresan sammenligner tilnærmingen til "kirurgi uten skalpell." Selv om studien er fokusert på personer med den genetiske tilstanden familiær hyperkolesterolemi, håper Kathiresan at en-og-gjort-terapien en dag kan bli brukt bredere, for permanent å redusere risikoen for hjertesykdom hos millioner av mennesker med høyt kolesterol. "Vi prøver fullstendig å omskrive hvordan denne sykdommen tas vare på," sa han.

Grunnredigering er på vei inn i studier for andre forhold også. Tidligere i år, forskere ved University College London stille startet en klinisk studie bruke base editorer for å konstruere immuncelleterapier for leukemi - sannsynligvis første gang base editorer ble brukt som en del av noen eksperimentell medisin. Og Cambridge-firmaet Beam Therapeutics planlegger å bruke baseredaktører for å behandle mennesker med genetiske blodsykdommer i en prøveperiode som vil lanseres senere i år. Firmaet har også tidligfaseprogrammer for kreft, leversykdom, immunforstyrrelser og synstap.

Det kraftige verktøyet som kunne gjøre alle disse behandlingene mulig ble først unnfanget av David Liu ved Broad Institute of MIT og Harvard i 2013, da han innså at CRISPR ikke var et universalmiddel. CRISPR fungerer som en molekylsaks som kutter spesifikke DNA-sekvenser. Selv om det er nyttig for å slå av problematiske gener, hjelper det ikke å fikse dem.

"Vi trenger virkelig måter å korrigere gener på, ikke bare forstyrre dem," sa Liu. "Og det er her grunnredigering kommer inn."

Lius baseredigerere er modifiserte versjoner av CRISPR som fungerer som molekylære viskelær og blyanter, og bytter ut en av de fire basene, eller bokstavene, av DNA med en annen. Én versjon, utviklet av hans postdoktor Alexis Komor i 2016, konverterer en C til en T. En annen baseredaktør, utviklet av hans doktorgradsstudent Nicole Gaudelli i 2017, endrer en A til en G.

Disse to hovedredaktørene kunne korrigere omtrent 60 prosent av alle skrivefeil med én bokstav som forårsaker sjeldne genetiske sykdommer, men det er ikke det forskerne gjør først. De tre kliniske utprøvingene av teknologien som starter i år, vil bruke basisredigerere til å lage skrivefeil med vilje.

Den potensielle kraften til denne strategien er tydelig i Verves kliniske studie. Forskere har oppdaget flere gener som øker kolesterolet og øker risikoen for hjerteinfarkt. Personer med genetiske mutasjoner i et av disse genene, kalt PCSK9, har ekstremt lave nivåer av LDL-kolesterol - ofte kalt "dårlig kolesterol" - og er "bemerkelsesverdig beskyttet mot hjerteinfarkt," sa Kathiresan. "Vår idé var å utvikle en genredigeringsmedisin som ville etterligne den naturlige situasjonen."

Verve bruker baseeditorer for å introdusere en mutasjon i PCSK9-genet til pasienter med familiær hyperkolesterolemi. Resultatene hos aper har vært bemerkelsesverdige, og senket nivået av LDL-kolesterol med omtrent 70 prosent etter to uker. Nivåene forble lave i minst to år, sa Kathiresan.

"Dette virker som en større effekt enn jeg ville ha spådd," sa Dr. Sarah de Ferranti, sjef for ambulatorisk kardiologi ved Boston Children's Hospital. "Selv om det var halvparten så effektivt, tror jeg fortsatt at det ville være en stor game changer."

Les hele historien her ...